基于肠促胰素的血糖控制：更进一步 50 年的发展

肠促大肠亦同（Incretin）是一类在食可作摄取可作质激发下，由大肠内肠道肽合成肠道的激亦同，可通过作成贡献β肽的家兔亦同肠道、减缓α肽不适当的大肠升糖亦同肠道、延缓胃排空及减缓食欲等多个必需策划EVA低血糖数学模型调控。

在以前的十年里头，基于肠促大肠亦同的疗程制剂可作，除此以外大肠高低血糖亦同样酶 1（GLP-1）特异性胺类和二酶基酶酶（DPP-4）抗生亦同，增高了对 2 型式乳癌的全面性管理。现过渡期的疗程并不需要除此以外长效 GLP-1 特异性胺类、GLP-1 酰胺和基石家兔亦同以固定比例组合的混制剂品以及皮下组织脑的可长期以来输注 GLP-1 特异性胺类的微型式渗透液压。

本来，用制剂或排泄 GLP-1 酰胺有不太可能带入想像。此外，用制剂促 GLP-1 肠道剂如通过 G 肽催化作用特异性、核法尼醇 X 特异性（FXR）以及 G 肽催化作用胆汁酸转录特异性（TGR5）现过渡期仍在科学研究过渡期。

GLP-1 与其它胃肠激亦同如 YY 酶、大肠高低血糖亦同、胃泌亦同、反之亦然促家兔亦同（GIP）、肠促大肠酶酶、大肠泌亦同，心肌活性肠酶（VIP）以及小脑腺苷酸环化酶转录酶（PACAP）的结合不太可能增加 GLP-1 增高低血糖和BMI的振荡。基于肠促大肠亦同疗程在其它信息领域的应以用也受到愈加多的关注，如 1 型式乳癌、糖生物合成间歇性、肥大、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性感冒（NAFLD）和非酒精性脂肪高血压（NASH）、甚至神经的有恶性肿瘤等特别。

因此，在本来几年基于肠促大肠亦同的疗程不太可能极为局限于 2 型式乳癌。这一段话是 Diabetologia 周报「本来 50 年」商业活动华盛顿邮报年前传中会的一篇，以欢度 Diabetologia 周报创办者五十周年（1965–2015）。

基于肠促大肠亦同疗程的「年前世和今生」

基于肠促大肠亦同疗程的转型是降糖新制剂可作基石科学研究非常最终且兼具代表性的例子。在消化道科学研究中会见到，用制剂和低剂量后家兔亦同肠道的增加量有所不同，随后见到这一现象的缘故是肠促大肠亦同 GIP 和 GLP-1 的反之亦然。科学深入研究合成和制备了这些酶激亦同并通过低剂量至 2 型式乳癌患儿，由此见到了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 抗生亦同被确认为增高减缓 GLP-1 的有效必需。

时至今日，有有所不同类别式的 DPP-4 抗生亦同可以运用于，尽管其形态和制剂代声学或多或少基本上相同之处，但这些化合可作的制剂效学连续性和诊断大体上基本上相同。各种 GLP-1 酰胺已采用有所不同的延长模式（如中介、脂肪酸侧链、共价催化作用脱氧核糖核酸以及制备基于微球的缓效制剂品）。

并不一定，GLP-1 酰胺可以分为短效（主要压制餐后低血糖）和长效（24 小时具备活性、主要压制空腹低血糖及减低餐后低血糖振荡）两种制剂品。有所不同 GLP-1 酰胺和 DPP-4 抗生亦同的连续性使得基于肠促家兔亦同的疗程不够为个性化。

基于肠促大肠亦同疗程的年无疑：现过渡期极为需要看着的

GLP-1 特异性胺类信息领域值得注意的转型主要集中会在长效制剂品（即每周或不够但会注射一次）和不够加捷径的给制剂管理系统及注射笔电子管理系统。现过渡期，各种一周一次 GLP-1 特异性胺类仍未被引进或受制于诊断实验过渡期。鉴于其疗程墙身狭窄，定义为降糖效果和胃大肠副反之亦然中间的平衡，相比较现有的化合可作，本来的长效 GLP-1 特异性胺类大幅度增高治果而副反之亦然减低似乎不太不太可能。

其它除此以外皮下组织脑的微型式渗透液压，极为需要连续 6 个月或不够但会囚禁比德那酶。另外，有些国际组织有 GLP-1 酰胺和基石家兔亦同以固定比例混的组合剂。这种混制剂品与个别化合可作相比较优势在于全面性上能不够好地压制糖化血红肽（HbA1c）且较 GLP-1 特异性胺类单制剂疗程眩晕副反之亦然注意到叛将不够低。

与共同开发长效化合可作/制剂品的转型趋势相对应以，再进一步探究其疗程年前瞻性甚至短效 GLP-1 酰胺对于压制餐后低血糖也将带入热点。本来化合可作的半衰期较短效制剂品不够短非常少 1 ~2 h，这些化合可作不太可能作为长效 GLP-1 特异性胺类或酰胺对基石家兔亦同疗程的补足。短效 GLP-1 酰胺的一个缺点是眩晕和痉挛的注意到叛将不够高。现过渡期，一周一次的用制剂 DPP-4 抗生亦同也正在科学研究中会。

基于肠促大肠亦同疗程的年无疑：现过渡期还未看着的

给制剂的新必需

低剂量 GLP-1 极为需要基本上使低血糖恢复正常，且 GLP-1 酰胺兼具过强的增高血糖振荡，但皮射仍不能使许多患儿低血糖恢复正常。经过DPP-4 抗生亦同疗程，HbA1c

其它给制剂法则除此以外：排泄制剂品，但肺部中会 GLP-1 的局部裂解振荡不太可能约束这种法则；舌头或尿道给制剂，以前仍未或多或少探究，但不太不太可能在诊断实践中会应以用；GLP-1 直接进入消化道循环管理系统（如腹腔或低剂量）的给制剂必需在本来不太可能需要再进一步探究。

进一步增高减缓 GLP-1 肠道是本来值得探究的方针。现过渡期针对大肠 L 肽 G 肽催化作用特异性（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方针实际上极为需要压制低血糖，但压制低血糖有效的化合可作确保安全性差。其它并不需要除此以外摄取预负荷，主要是肽质化学化学物质。事实上，美容切除后减缓 GLP-1 分子量增加了约 5 – 10 倍，这极端默许激发减缓 GLP-1 肠道的理论依据，但是现过渡期还未见到令人满意的激发 L 肽肠道 GLP-1 的法则。

可以也许，在本来 50 年，基因疗程不太可能达致一个广为的诊断应以用低水平。通过基因疗程领域，大肠高低血糖亦同原通过基因疗程领域（如利用腺病毒）转到到其它类别式的肽有不必要随之而来减缓 GLP-1 肠道剧增。

GIP 特异性胺类和阿司匹林

由于其极为需要进一步增高餐后激发家兔亦同肠道的心理反之亦然，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖制剂可作。然而，有所不同于 GLP-1，GIP 在 2 型式乳癌患儿中会促家兔亦同肠道反之亦然极为显着，甚至有新闻 GIP 极为需要增加大肠高低血糖亦同低水平。在高低血糖动可作模型式中会，化学修饰的 GIP 酰胺兼具一定的增高血糖振荡，但并不会在 2 型式乳癌患儿中会完成实验中。

同时，在啮齿类动可作模型式中会，GIP 阿司匹林极为需要增高家兔理智正当肥大转型，但同样地，这类化可作也亦然未在乳癌或肥大患儿中会完成实验中。鉴于 GIP 在作成贡献家兔亦同肠道和脂肪沉积特别不存在之外意味著的振荡，我们不能应有 GIP 特异性胺类或阿司匹林能造就疗程反之亦然。

双/复合可作

除了 GLP-1 ， GIP 和其他酶类激亦同也有降糖反之亦然。在动可作模型式中会，转录大肠高低血糖亦同特异性极为需要增高肥大和家兔亦同抵抗。虽然 GIP 和大肠高低血糖亦同在 2 型式乳癌和肥大患儿中会的诊断疗程中会似乎并不会展现成足够的确凿证据，但在不久的本来这些激亦同与 GLP-1 借助于不太可能带入一种新的疗程方针。通过产生混酶，各种特异性可以复合可作转录或阻断。如胃泌酸调控亦同不非常少能转录 GLP-1 也能转录大肠高低血糖亦同特异性。混酶的合成使制剂可作对有所不同特异性的亲和力种管理系统。

三重胺类可反之亦然于 GLP-1、GIP 和大肠高低血糖亦同特异性。实际上来说，合组酶的反之亦然应以该不错，然而，由于个体激亦同反之亦然的复杂性以及每种酶副反之亦然的瞬时，调整混酶形态使BMI和低血糖压制达致最佳效果仍兼具一定的再一。另外的一个再一是诊断年前科学研究向诊断科学研究的并存，由于不存在可作种的基本上相同之处，在消化道中会需要调整与有所不同特异性亲和力中间的平衡以达致最佳效果。

来自大肠的其它制剂可作疗程机理

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确认为最重要的兼具肠促大肠亦同反之亦然的激亦同，其它大肠相关联的可作质也策划了糖和能量数学模型调控，从而带入本来的疗程机理。如叫作 L 肽的激亦同酶 YY（PYY）兼具过强的减缓食欲的振荡，不太可能为疗程肥大和 2 型式乳癌透过另外的必需。意味著，由胃ε肽肠道的生长亦同，极为需要作成贡献饥饿。

因此，拮抗生长亦同的反之亦然不太可能带入增高BMI的有效方针。其他胃肠激亦同，如胃泌亦同、大肠泌亦同、胆囊松弛亦同、心肌活性肠酶以及小脑腺苷酸环化酶转录酶在心理分子量下可以激发家兔亦同肠道。因此，实际上这些激亦同可以用于 2 型式乳癌的疗程。

值得注意有科学研究说明了，高分子量胆汁酸与 GLP-1 分子量增加和低血糖增高有关，不太可能是通过反之亦然大肠内肠道 L 肽的 FXR 和 TGR5 造就反之亦然。因此，这些特异性也不太可能带入通过增加 GLP-1 的肠道达致疗程目地的潜在机理。之后，愈加多的确凿证据说明了大肠微生物的忽略极为需要影响家兔理智和生物合成。因此，调控大肠细菌的组成也不太可能带入本来 2 型式乳癌的疗程方针。

从美容切除疗程经验中会见到的制剂可作疗程方针

有大量 2 型式乳癌患儿通过外科切除使乳癌加重，因此，有医生提成外科切除可以作为 2 型式乳癌患儿甚至一些强迫症肥大患儿的有利的疗程方针。但难以实现介入疗程围切除期的存活叛将风险、吸收不良及其它中风，我们极为认为在本来 50 年美容切除将继续转型带入一种广为应以用疗程大法则。然而，现过渡期的美容切除极为需要指导以后的科学研究，即脱氧核糖核酸术后体内的的激亦同转变持续性的制剂可作疗程方针。

到现过渡期为止，科学研究课题在于肠促大肠亦同 GIP 和 GLP-1。探究美容切除后乳癌加重的程序不太可能有助于确切其它潜在的保守疗程方针的因亦同。这些程序除此以外胃肠激亦同肠道的忽略、胃大肠吸收和胆汁酸肠道以及大肠微生物的转变。此外，大肠肠道的肽因子，如成母肽趋化因子 19 和 21，不太可能反之亦然美容切除后低血糖的增高。运用于制剂理学法则找到切除随之而来其它因子的转变有不必要再进一步帮助增高低血糖和BMI。

基于肠促大肠亦同疗程的确保安全问题

关于作用于心动过速（非常少 GLP-1 特异性胺类）的长期以来确保安全性，再次发生大肠腺炎、大肠腺癌、胃癌、白血病、胆囊炎和肺部衰竭（saxagliptin 的一项检验中会）的潜在风险才有引述。然而，在这特别数据之后仍标示成成不错的风险收益比。

基于肠促大肠亦同疗程的本来适应以症

现过渡期，基于肠促大肠亦同的疗程主要局限于 2 型式乳癌，但各种科学研究仍未标示成成这些制剂可作在其它适应以症特别有不够为狭小的年无疑。基于肠促大肠亦同疗程本来的一个不得而知适应以症为糖耐量损害（IGT）或空腹低血糖损害（IFG）。才有引述对于肥大和糖生物合成损害的人群，GLP-1 特异性胺类极为需要防治乳癌的再次发生，疗程时间至少长时间 1 或 2 年。

同时，也有小规模实验上会 DPP-4 抗生亦同对糖生物合成紊乱的个体有潜在的其所。但 IFG 或 IGT 并不会称得上为或许的传染病，因而也不会常规的制剂可作疗程指征，这也是这类人群制剂可作疗程的主要阻碍。鉴于乳癌和 IFG/IGT 的定义或多或少主观，这种较绝对的分类法则在本来需要探究。

妊娠期乳癌病史的妇女、多囊卵巢综合征妇女、其它 2 型式乳癌的高危人群以及另一类传染病 NAFLD 和 NASH 也不太可能从肠促大肠亦同疗程中会获益。

现过渡期，肥大的再次发生和风靡一时仍未达致了风靡一时病的程度。GLP-1 特异性胺类值得注意在之外国际组织被许可用于疗程肥大，以后也有不够多这特别的应以用。GLP-1 特异性胺类现有的施打和剂型式能否增高BMI将证明其为肥大的终身疗程法则。这种疗程的潜在其所（长期以来BMI增高、正当乳癌和乳癌中风除此以外心心肌事件）需在大型式诊断检验中会再进一步实验者。但传染病现代的人群展现成的其所不太可能极为在晚期民间组织破损仍未转型到各种因素时注意到。

值得注意的一些科学研究说明了，可以作为 1 型式乳癌患儿家兔亦同疗程的辅助疗程增高患儿低血糖压制。这种合组疗程在本来 50 年年前提极为需要继续运用于还将取决于在其它特别年前提或多或少改进，如免疫疗程或闭环家兔亦同给制剂管理系统。

基于肠促大肠亦同疗程的各种心心肌结局的科学研究现过渡期正在完成。如果这些科学研究结果标示成有心心肌特别的获益，即使低血糖不会显着基本上相同之处，基于肠促大肠亦同的制剂可作不太可能在冠心病疗程中会应以用广为。然而，到现过渡期为止已完成的心心肌结局实验未标示成成 DPP-4 抗生亦同有显着的肺部保护反之亦然，之外缘故不太可能是科学研究设计、病患并不需要和实验长时间时间的局限。长期以来疗程或 GLP-1 酰胺年前提也展现如此现在还亦然不恰当。

之后，神经的有恶性肿瘤本来不太可能带入基于肠促大肠亦同疗程的一个适应以症。大量的科学研究说明了，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经的有传染病的动可作模型式中会民间病毒学和功能得到增高。值得注意，也有引述帕金森病患儿的清醒和运动障碍也或多或少增高，从而上会基于肠促大肠亦同治疗法在这一信息领域的疗程年前瞻性。

如何再进一步增高肠促大肠亦同信息领域本来的科学研究？

自 GLP-1 首次确认为家兔亦同促泌剂已以前 30 年。许多心理学的认识和疗程法则来自于一些基石科学研究。然而，有关 GLP-1 广为的生可作学振荡中会许多机遇将在本来得到解析。本来 50 年，我们希望看着不够多基于 GLP-1 及相关酶连续性的疗程法则，随着适应以症的范围内增大而暂时非常少限于降糖疗程，根据患儿的需要并不需要最佳的疗程法则。以前仍未注意到了许多令人惊叹的结果，本来一些意料之外的见到不太可能不够加作成贡献该信息领域的再进一步转型。

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撰稿人： 杨茜